西湖大学抗新冠病毒口服药获批进入临床试验

新冠疫情持续时间之长、波及面之广，超过了绝大多数人的想象。面对不断变异的毒株，亟需开发对冠状病毒具有广谱抑制作用的药物。近日，西湖大学生命科学学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的攻关团队取得重大突破。经过两年多的努力，他们成功研发出一种小分子非共价抑制剂WPV01（艾普司韦），抑制新冠病毒的药效显著且安全性高。

目前，WPV01已完成药代、药动、药效、药剂、安全性评估等临床前研究，9月6日获国家药审中心批准正式进入临床。

2020年初新冠疫情爆发后，各国研究机构、多家跨国药企围绕抗新冠药物研发迅速投入大量人力物力，有三款在已有药物基础上开发的抗新冠药物陆续获批，包括吉利德的瑞德西韦（靶向病毒RNA聚合酶RdRp），默克的莫努匹拉韦（靶向RdRp），以及辉瑞研制的奈玛特韦（靶向病毒蛋白酶3CLpro）。国内相关药企的开发工作也在紧锣密鼓的推进中，有的通过改良以上三种原创药物分子结构，有的采用已有药物改新冠适应症。

西湖大学研发的WPV01，靶向的是新冠病毒自我复制组装过程中所必须的关键蛋白酶3CLpro。

WPV01结合新冠病毒3CLpro的晶体结构

新冠病毒的复制始于病毒的S蛋白与宿主细胞上的受体ACE2的结合，之后病毒基因组RNA进入宿主细胞，利用宿主核糖体翻译成多肽链。新生成的多肽链被PLpro和3CLpro两种蛋白酶催化水解切割，生成病毒复制所需的非结构蛋白。因此，抑制3CLpro就可以阻断新冠病毒复制。

2020年3月，西湖大学研究团队开始制备新冠病毒3CLpro蛋白样品，之后采用DNA编码化合物库筛选技术进行先导化合物分子筛选，6月拿到第一批筛选结果，9月通过活性测试和功能验证确定候选药物分子。此后两年，从计算机辅助药物筛选、结构解析、化合物结合机制分析、活性测试，到化合物盐型、晶型、剂型研究，再到药理和毒理学研究，研究团队最终获得了进入临床试验的药物分子WPV01。

“与辉瑞的奈玛特韦相比，虽然都是靶向抑制3CLpro，但辉瑞的药物为共价结合，而WPV01是非共价结合，结合机制不同，使全新骨架的WPV01非常具有竞争性”，于洪涛说，“从细胞到动物体内测试，WPV01在安全性及有效性上均表现出明显优势。”

化合物WPV01还可抑制SARS-CoV和MERS-CoV

临床前研究还显示，WPV01对不同新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株、以及严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等在内的其它冠状病毒均具有抑制作用。

西湖大学校长助理、成果转化负责人王廷亮表示，由于新冠病毒的快速变异，未来针对新冠肺炎的治疗很可能需要采用“鸡尾酒疗法”，即联合使用多种靶向药物打组合拳。“西湖大学此次开发的原创小分子药物，无疑正是对全球抗击新冠病毒疫情给予的及时而有效的解决方案之一。”

本项研究得到了浙江省鲲鹏计划、昌平实验室、西湖实验室、国家自然科学基金、西湖教育基金会、腾讯基金会等经费的支持。同时也得到了中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、复旦大学、香港大学、中国医学科学院、德克萨斯大学医学部等国内外多个研究单位生物安全实验室的大力支持。

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